聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦可抑制cccDNA，促进HBsAg及HBeAg血清转换

　　2005年4月13-17日，在法国巴黎举行了每年一度的欧洲肝病年会。慢性乙型肝炎的抗病毒治疗仍是此次会议的重要内容之一，而聚乙二醇干扰素及不断涌现的新的核苷类似物仍是最大的热点。

　　德国汉堡大学医学院的J. Petersen教授大会报告了聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗慢性乙型肝炎（包括HBeAg阳性或阴性）对肝细胞内cccDNA水平的影响。该研究的发现，聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗48周，可以：
1、 明显抑制肝细胞内的cccDNA。
2、 HBeAg及HBsAg的血清转换率明显提高。
　　血清转换者的基线ALT较高
　　基线cccDNA水平不是预测血清转换的指标
　　HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA呈正相关
3、 联合治疗可以降低具有转录活性的cccDNA池的病毒量。
4、 治疗期间，HBc抗原特异性CD+T细胞增生明显增强。
（注：所有参加试验的病人联合治疗48周后，继续阿德福韦单药治疗96周。）
让人感兴趣的是，该研究以抗病毒药物对肝细胞内cccDNA的影响做为研究的主要终点，下面就研究背景、试验设计及结果做简单介绍。

　　研究背景：
1、 慢性乙型肝炎的持续感染是由于肝细胞内cccDNA的持续存在，也是抗病毒治疗后的复发的主要原因。
2、 关于肝细胞内cccDNA浓度的研究有限，过去有报道：
　　HBeAg阳性病人的肝细胞内cccDNA及HBV DNA的浓度高于HBeAg阴性病人。
　　阿德福韦单药治疗48周可使肝细胞内cccDNA水平下降0.8log (p<0.001)
　　阿德福韦诱导的cccDNA下降与血清HBsAg水平的变化有显著的正相关
　　拉米夫定单药或拉米夫定联合聚乙二醇干扰素a-2b治疗后的长期应答与肝细胞内cccDNA浓度具有相关性。
3、 本研究目的是观察聚乙二醇干扰素a-2b联合阿德福韦治疗48周，接着阿德福韦单药治疗96周的病毒学、血清学及组织学应答情况。此次大会报告的是治疗48周时的中期分析结果。

　　试验设计：

 
治疗前及治疗48周时进行肝活检。
主要终点：肝内cccDNA水平变化（实时PCR检测肝内cccDNA）
次要终点：
　　a) 血清HBsAg滴度
　　b) 血清HBsAg滴度与肝细胞内cccDNA水平的关系
　　c) T淋巴细胞标志物：ELISPOT方法检测HBsAg及HBcAg特异性T细胞。

　　结果：
治疗48周时，26例中的25例完成联合治疗。
大多数达到病毒学、血清学及组织学改善。
　　血清HBV DNA下降4.7 log10 copies/mL
　　52%的病人达到HBV DNA阴性(< 100 copies/mL)
　　48%的病人达到ALT正常
　　64%的病人组织学有改善
　　血清学应答：HBsAg 血清学转换, 16% (4/25) ，HBeAg血清学转换, 38% (5/13) ，HBeAg 消失, 23% (3/13)
　　cccDNA抑制：每个肝细胞内的cccDNA，中位下降2.2 log10 copies/mL；每个细胞总HBV DNA，中位下降了2.9 log10 copies/mL
　　HBsAg血清转换的相关性：治疗期间，有血清转换的病人的基线ALT水平较高；血清转换病人的基线cccDNA水平并不低；血清HBsAg变化与肝细胞内cccDNA水平变化呈正相关(P < .01)
　　初步研究分析发现：联合治疗期间，HBcAg特异性CD4+T细胞增生明显增强。

　　在大会报告时，该试验仍在进行中，所有病人已结束聚乙二醇干扰素联合治疗，进入阿德福韦单药治疗期，预计2007年中可以获得最终结果。

参考文献：
Wursthorn K, Buggisch P, Zoellner B, et al. Combination therapy of peginterferon -2b and adefovir dipivoxil in chronic hepatitis-B leads to a strong suppression of cccDNA and high rates of HBe and HBs seroconversion. Program and abstracts of the 40th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 13-17; Paris, France. Abstract 76.